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Fabrication additive – Réglementation des dispositifs médicaux

Fabrication additive – Réglementation des dispositifs médicaux

by Gaëtan Lefèvre26 août 2016
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Le secteur de la santé est soumis à des réglementations très strictes. La FDA pour les États-Unis et la Commission européenne votent régulièrement de nouvelles réformes. Les industries dans ce secteur en sont directement impactées. Celles touchant à la fabrication additive n’y échappent pas.

Par Giorgio Magistrelli, expert en fabrication additive, gestionnaire d’entreprise et de projets.

 

Il existe quatre secteurs majeurs d’applications de la fabrication additive : l’automobile, l’aéronautique, la Défense et le secteur médical. Concentrons-nous sur l’industrie médicale (medtech), l’une des plus grandes industries au monde avec une croissance élevée, qui a été un chef de file dans l’utilisation de la fabrication additive. Selon le rapport Wohlers de 2015, 13 % des applications de la fabrication additive touchent les secteurs médicaux et dentaires.

L’industrie medtech

L’industrie medtech possède les ressources nécessaires pour investir dans les nouvelles technologies. Selon un récent rapport1, le marché des dispositifs médicaux dans le monde entier va croître à un taux de croissance annuel composé (TCAC) de 4,1 % par an jusqu’en 2020, poussant les ventes totales de l’industrie à 477,5 milliards de dollars. En 2014, l’entreprise Johnson & Johnson (J&J) était leader sur le marché, avec 27,5 milliards de dollars de ventes, soit 7,3 % du marché. En deuxième place se tenait Medtronic, avec 20,3 milliards de dollars de vente et une part de marché de 5,4 %. Mais début 2015, l’acquisition de Covidien par Medtronic pour 49,9 milliards de dollars l’aide à prendre la première place. Depuis cette fusion, Medtronic a été actif dans 11 autres entreprises pour un montant total de1,6 milliard de dollars. En 2020, Medtronic devrait rester le numéro un dans les ventes totales avec 34,9 milliards de dollars. Selon le rapport précédent, après Medtronic et J&J, les sociétés medtech les plus puissantes seront Siemens, Roche, Becton Dickinson, Stryker, Abbott Laboratories, General Electric (GE), Danaher et Philips.

Selon une étude d’Ernst&Young2, la France est leader, sur le marché européen, en termes de R&D et à la deuxième place – juste derrière l’Irlande – en termes d’actifs et de capitalisation boursière. L’industrie medtech continue de fournir des solutions innovantes pour répondre aux besoins des patients. Compte tenu du fort potentiel de la fabrication additive, il n’est pas surprenant que cette technologie soit devenue une référence pour les praticiens de santé et les fournisseurs de services. Tout d’abord, cette technologie cadre bien avec les dispositifs médicaux qui servent une large population de fournisseurs de services et, évidemment, un très grand nombre de consommateurs de soins de santé – dispersés géographiquement. De nombreux dispositifs sont de petites tailles, comme les prothèses dentaires ou auditives, et peuvent ainsi être produits par des système de fabrication additive. Parallèlement, ces produits sont très souvent personnalisés. Ils sont donc produits en faible quantité et coûtent cher. Or la capacité de personnalisation offerte par la fabrication additive est aujourd’hui inégalée par d’autres systèmes de production.

La chaîne de fabrication est simplifiée. C’est pourquoi, aujourd’hui, des dizaines de milliers de disques implants / métalliques – comme des cotyles – ont été imprimés avec succès et implantés. Dans le secteur dentaire, les appareils dentaires fabriqués par impression 3D sont communs, tout comme les couronnes dentaires. La fabrication additive est également utilisée pour de la visualisation chirurgicale (voir le dossier Applications médicales dans le magazine n°4) ou encore pour de la fabrication de produits tels que des prothèses ou des stéthoscopes. Enfin, de nombreuses recherches portent sur l’impression de médicaments, mais également sur la bio-impression avec des applications potentielles sur la peau, les cellules osseuses, des organes creux et des organes solides.

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La définition de dispositifs médicaux

Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS/ WHO)3, un « dispositif médical » signifie tout instrument, appareil, outil, machine, appareil, implant, réactif pour utilisation in vitro, logiciel, matériel ou autre article similaire ou connexe, destiné par le fabricant à être utilisé seuls ou en combinaison, pour les êtres humains, à des fins médicales spécifiques :

  • un diagnostic, une prévention, une surveillance, un traitement ou un soulagement de la maladie ;
  • un diagnostic, une surveillance, un traitement, d’atténuation ou de compensation d’une blessure ;
  • une enquête, un remplacement, une modification ou un soutien de l’anatomie ou d’un processus physiologique ;
  • soutenir ou maintenir la vie ;
  • maîtrise de la conception ;
  • désinfection des dispositifs médicaux ;
  • fournir des informations au moyen d’un examen in vitro d’échantillons provenant du corps humain et ne pas atteindre son action prévue primaire par des moyens pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques, dans ou sur le corps humain, mais qui peuvent être assistés dans sa fonction prévue par de tels moyens.

La Food and Drug Administration (FDA)4 est l’agence américaine sous tutelle du ministère de la Santé, de l’Éducation et du Bien-être (HEW) ayant la compétence réglementaire sur de nombreuses catégories de produits comme les aliments, les médicaments, les produits biologiques, les dispositifs médicaux, les produits électroniques émettant des radiations, les cosmétiques, les produits vétérinaires et le tabac. Selon la FDA5, un dispositif médical est un instrument, appareil, machine, stratagème, implant, réactif in vitro, ou autre article similaire ou connexe, y compris une partie de composant ou accessoire qui est :

  • reconnu dans l’officiel National Formulary, la pharmacopée des États-Unis ;
  • destiné à être utilisé dans le diagnostic de la maladie ou d’autres conditions, ou dans la guérison, l’atténuation, le traitement ou la prévention de la maladie, chez l’homme ou d’autres animaux ;
  • destiné à affecter la structure ou toute fonction du corps de l’homme ou d’autres animaux.

Enfin, selon la Commission européenne, un « dispositif médical » est défini dans la directive 93/42/CEE comme tout instrument, appareil, équipement, matière ou autre article, utilisé seul ou en combinaison, y compris le logiciel nécessaire à sa bonne application, prévue par le fabricant à être utilisé pour les êtres humains aux fins de :

  • diagnostic, prévention, surveillance, traitement ou soulagement de la maladie ;
  • diagnostic, surveillance, traitement, atténuation ou compensation d’une blessure ou d’un handicap ;
  • enquête, remplacement ou modification de l’anatomie ou d’un processus physiologique :
  • maîtrise de la conception ;

et qui ne parvient pas à son action principale voulue dans ou sur le corps humain par des moyens pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques, mais qui peut être assisté par de tels moyens.

Le processus d’approbation des dispositifs médicaux aux États-Unis

Aux États-Unis, la réglementation en vigueur sur les dispositifs médicaux est classée en trois niveaux liés aux risques. Le premier comprend des dispositifs simples, à faible risque, sous réserve des contrôles généraux et les plus exemptés de la soumission de pré-commercialisation (comme des ciseaux chirurgicaux, pinces, etc.). Le deuxième est lié à des dispositifs plus complexes avec un risque plus élevé et qui nécessitent des contrôles spécifiques, des notifications préalables à la commercialisation, l’équivalence substantielle, les données cliniques et 90 jours pour la FDA pour les examiner (comme les instruments médicaux électroniques, etc.). La troisième et dernière classe est représentée par les dispositifs médicaux les plus à risque qui nécessitent une application de pré-commercialisation (PMA), des évaluations pour établir la sécurité et l’efficacité qui pourraient inclure des exigences d’étude post-approbation et 320 jours au total pour la révision de la part de la FDA. Il existe également des cas spécifiques de « Investigational Device Exemption » (IDE) lorsque le dispositif expérimental est utilisé dans une étude clinique afin de recueillir des données de sécurité et d’efficacité. Des études cliniques sont le plus souvent menées à l’appui d’une application de pré-commercialisation (PMA) même si elles sont rarement exigées. Les investigations comprennent également l’évaluation clinique de certaines modifications ou de nouvelles utilisations prévues des dispositifs commercialisés légalement. Toutes les évaluations cliniques de dispositifs expérimentaux, sauf exemption, doivent avoir un IDE approuvé avant que l’étude ne soit lancée. Un appareil doit être expédié légalement juste dans le but de mener des enquêtes et sans se conformer aux autres exigences de la Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act6) qui serait applicable aux dispositifs de distribution commerciale. Les sponsors ne doivent pas présenter un PMA ou une « pré-commercialisation notification », enregistrer leur établissement ou lister un appareil tant que celui-ci est sous enquête.

La fabrication additive dans le secteur médical est soumise à l’ensemble des réglementations. À titre d’exemple, une prothèse de main, comme celle conçue en 2012 pour le jeune Liam Dippenaar né avec une main sans doigts7 et atteint du syndrome de baguage amniotique, a été conçue à l’aide d’un logiciel open source. Cette prothèse de main mécanique (photo 1) a été réalisée sur mesure, à faible coût et à proximité du patient sur une imprimante commerciale bon marché. Elle rentre dans la catégorie des prothèses de main sans énergie qui sont des appareils de classe I. Ceux-ci sont exemptés de l’examen pré-marché.

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1/ Cette prothèse de main appartient à la classe I et elle est exempté de l’examen pré-marché.

Un autre exemple est la « trachéobronchomalacie8 » (TBM) subie par un bébé. Le TBM, qui est un effondrement des voies respiratoires, pouvaient conduire à des arrestations cardiopulmonaires mortelles. Après la réalisation d’un scanner des bronches, les médecins ont pu créer une attelle conçue à partir de l’anatomie du patient. Cette attelle trachéale a été imprimée en 3D à partir de polymère dégradable et conçu pour se dégrader et devenir biorésorbable en trois ans. Elle a reçu la connotation de « dispositif de secours » de la FDA.

En matière d’approbations réglementaires des dispositifs médicaux imprimés en 3D, la FDA a autorisédivers implants comme des plaques de crâne, des implants orthopédiques, des dispositifs de mesure, des appareils orthopédiques de hanche, des cages de la colonne vertébrale et des plateaux du genou, des guides chirurgicaux sur-mesure (craniofaciale, le genou et la cheville) et dentaires tels que des ponts temporaires et de soutien de la chirurgie reconstructive.

Le premier implant9 de mâchoire imprimé en 3D a été réalisé en 2012. On a remplacé l’implant d’une femme de 83 ans atteinte d’ostéomyélite de la mâchoire par un nouveau en titane et imprimé en 3D. Cette mâchoire artificielle (photo 2) a été imprimée à partir de poudre de titane en deux jours. La patiente a réussi à manger, boire et parler quatre heures après l’opération.

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2/ Cette mâchoire artificielle en titane a été le premier implant imprimé en 3D et posé sur une patiente

Lors de la réception d’une demande, la FDA évalue spécifiquement trois aspects principaux :

  • l’imagerie (le type d’imagerie utilisée et la fidélité d’image doivent être établis et maintenus sous le contrôle de la qualité afin de générer des résultats cohérents) ;
  • la conception numérique (le modèle de base pour le dispositif médical sera conçu numériquement de la même manière que les dispositifs médicaux traditionnels afin que la structure, l’intégrité, la fonction et la sécurité de l’appareil soient maintenues) ;
  • et l’impression (les spécifications de l’imprimante et les paramètres du procédé d’impression peuvent avoir un effet significatif sur le produit final, sur la finition et les processus de nettoyage ; des informations supplémentaires peuvent être nécessaires pour soutenir une présentation avant la commercialisation).

La FDA porte une attention particulière sur les propriétés mécaniques comme les procédures d’impression et de post-traitement, la biocompatibilité selon le nettoyage des pièces finales, le recyclage des matériaux et la compatibilité de la conception.

Un groupe de travail sur la fabrication additive

La FDA possède, en interne, un groupe de travail sur la fabrication additive qui inclut : le Bureau de la science et des laboratoires d’ingénierie, le Bureau des dispositifs d’évaluation, le Bureau de la conformité et les représentants du Centre pour les évaluations biologiques et la recherche (CBER) ainsi que le Centre d’évaluation et de recherche sur les médicaments (CDER). Ses principales fonctions consistent à coordonner le centre des dispositifs médicaux et de la santé radiologique (CDRH) avec le CBER et le CDER, afin d’améliorer la cohérence des dispositifs, d’intervenir sur les politiques connexes et les priorités de recherche, tout en étant le point de contact pour la fabrication additive.

La FDA est également un point de référence en matière de recherches innovantes dans le domaine médical. Elle évalue les manières dont la configuration d’impression affecte les propriétés mécaniques et ce domaine de recherche vise à évaluer l’effet du type d’imprimantes, par exemple laser contre frittage métallique par faisceau d’électrons. Elle évalue également les performances mécaniques des éprouvettes imprimées. Un autre domaine de recherche est lié aux exigences réglementaires pour les hydrogels imprimables en 3D, largement utilisés en tant que dispositifs médicaux. Leurs propriétés chimiques et matérielles sont parties intégrantes de leur fonction, mais elles ne sont pas encore optimisées pour l’impression 3D. Les propriétés des matériaux et de la chimie affectent le processus d’impression, ce qui modifie les performances du dispositif final. L’examen sert à caractériser les effets des propriétés des matières premières ainsi que le temps de gélification et de la chimie sur hydrogels. En outre, des modèles 3D imprimés peuvent soutenir et améliorer la validation de l’imagerie diagnostique. La FDA analyse des méthodes d’essai plus réalistes pour les systèmes innovants d’imagerie photonique, aux fins de développer des modèles imprimés en 3D basés sur des images segmentées de tissu vascularisé acquise par tomographie optique et imprimé avec des propriétés optiques réalistes. Les modèles finaux seront validés avec micro-CT et utilisés pour évaluer la performance d’un système d’imagerie hyperspectrale.

Considérant qu’il n’y a pas de directives pour l’évaluation des dispositifs par fabrication additive et que quelques essais ne seront pas suffisants pour capturer les effets de cette technologie, la FDA étudie les tests de biocompatibilité nécessaires. Ce domaine de recherche permettra d’identifier les méthodes pour déterminer quels tests sont suffisants pour assurer la sécurité du patient. Un autre domaine inexploré de l’analyse est la comparaison entre les appareils de patients personnalisés et ceux standard. Le niveau d’expérience, le temps d’exécution des tâches et les résultats cliniques sont évalués.

En matière de développement réglementaire, en octobre 2014, la FDA a organisé un « Débat interactif sur les considérations techniques d’impression 3D pour les dispositifs médicaux », dont le but était de fournir un forum pour les entreprises et les universités afin de discuter des défis techniques et des solutions. La plupart des appareils à ce jour ont été examinés par des voies réglementaires en vigueur et, le 10 mai 2016, la FDA a publié un nouveau projet de directives intitulé « Considérations techniques pour les dispositifs médicaux produits en fabrication additive10 ». Les principaux thèmes abordés sont liés au développement, à la production, la validation du processus et les essais finaux de dispositifs finis. L’orientation a été de distribuer « à des fins de commentaires seulement11 » et se de concentrer sur des dispositifs, tels que les implants. Deux sections ont été révélées : considérations sur la conception et la fabrication, et considération d’essai de l’appareil. La première fournit des considérations techniques sur la qualité (QS) alors que la deuxième se concentre sur le type d’information à soumettre dans les présentations pour les appareils pendant la phase de précommercialisation.

L’orientation confirme que les critères généraux de la FDA pour l’évaluation et le contrôle des dispositifs médicaux imprimés en 3D sont similaires à ceux traditionnels. Des facteurs spécifiques à la fabrication additive sont cependant rajoutés, comme l’orientation du dispositif imprimé et l’emplacement.

Les directives de la Commission européenne

Les règlements relatifs à la sécurité et aux performances des dispositifs médicaux ont été techniquement harmonisés dans l’UE au cours des années 1990. Le cadre juridique de base se compose de trois directives

  • directive 90/385/CEE : relative aux dispositifs médicaux implantables actifs ;
  • directive 93/42/CEE : relative aux dispositifs médicaux ;
  • directive 98/79/CE : relative aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro.

Ces directives visent à assurer un niveau élevé de protection de la santé humaine, de la sécurité et du bon fonctionnement du marché. Elles ont toutes les trois été complétées par plusieurs modifications, y compris la dernière révision technique opérée par la directive 2007 / 4 / CE, qui prévoit la définition suivante : chaque état membre doit désigner une autorité compétente (CA) pour les dispositifs médicaux, qui relève du ministre de la Santé – agissant au nom de ce ministère – pour veiller à ce que les exigences des directives relatives aux dispositifs médicaux de l’UE soient traduites dans le droit national et appliquées. Chaque autorité n’a compétence que dans son état, mais échange des informations afin de parvenir à des positions communes. Dans l’UE, tous les dispositifs médicaux doivent être identifiés avec la marque CE. Le 26 septembre 2012, à la suite du scandale des implants mammaires Poly Implant Prothèse (PIP), la Commission européenne a proposé une nouvelle législation visant à renforcer la sécurité, la traçabilité et la transparence. Elle a également renforcé l’actuel Medical Devices Directive (MDD 93 / 42 / CEE) dans la directive instruments diagnostiques in vitro (IDIV 98 / 79 / CE).

Les règlements proposés qui seront également appliqués aux dispositifs médicaux imprimés en 3D introduisent plusieurs changements. La recommandation 2013 / 473 / UE a été publié pour faciliter l’application cohérente des évaluations de la conformité, stipulant des exigences supplémentaires pour effectuer des vérifications inopinées et la vérification de la documentation technique pour les fabricants de Propre Marque Étiquetage (Own Brand Labelling / OBL).

Après des années de discussion, un accord a été récemment conclu, le 25 mai 2016, sur les « Medical Devices Regulations » (MDR) et le « In Vitro Diagnostic Devices Regulations » (IVDR) par le Comité permanent du Conseil européen (COREPER) et par le Comité du Parlement européen sur l’environnement, la santé publique et la sécurité alimentaire (ENVI) qui ont approuvé les deux versions finales des textes le 15 juin 2016. L’approbation finale est attendue pour l’automne 2016.

Selon l’Union européenne, les deux règlements devraient remplir un double objectif de sécuriser les dispositifs médicaux et dispositifs de diagnostic in vitro (IVD), tout en permettant aux patients de bénéficier de solutions de soins de santé novateurs. Le contenu essentiel de la nouvelle réglementation est lié au renforcement du système avec des règles plus strictes pour les autorités compétentes et les organismes notifiés, les obligeant ainsi à effectuer des vérifications à l’improviste, à suivre sur la qualité, la performance et la sécurité des dispositifs après leur mise sur le marché. Elle nécessite aussi d’améliorer la disponibilité et l’accessibilité des données cliniques de ces dispositifs et de renforcer la protection pour les patients qui participent à des études cliniques. Le renforcement des règles pour les dispositifs à haut risque, y compris les implants, fournit une plus grande transparence pour les patients et une traçabilité accrue, notamment avec la mise en place d’une base de données numérique centrale appelée Eudamed.

L’Association européenne représentant l’imagerie médicale, la radiothérapie, les TIC de santé et les industries électromédicales (COCIR) ainsi que ses membres se sont félicités de cette réglementation en soulignant l’importance de la phase de mise en oeuvre « pour assurer des règles réalistes pour les organismes de réglementation, de l’industrie et d’autres intervenants qui réduisent au minimum la bureaucratie inutile ».

Notes

1 – http://info.evaluategroup.com/rs/607-YGS-364/images/mtwp15.pdf

2 – http://www.ey.com/Publication/vwLUAssets/EY-medical-technology-report-2015-pulse-of-industry/$FILE/EY-pulse-of-the-industry-report-2015.pdf

3 – http://www.who.int/medical_devices/full_deffinition/en/

4 – www.fda.gov

5 – http://www.fda.gov/AboutFDA/Transparency/Basics/ucm211822.htm

6 – http://www.fda.gov/regulatoryinformation/legislation/federalfooddrugandcosmeticactfdcact/

7 – http://www.itechpost.com/articles/10070/20130603/3d-printed-robohandmade-kid-amniotic-band-syndrome-smile.htm

8 – http://stm.sciencemag.org/content/7/285/285ra64

9 – http://www.bbc.com/news/technology-16907104

10 – http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM499809.pdf

11 – Les commentaires du public doivent être envoyés par voie électronique dans les 90 jours suivant la publication dans le Federal Register de l’avis annonçant la disponibilité du projet (8 août, 2016) à http://www.regulations.gov.

 

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Gaëtan Lefèvre

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